非甾体类药物相关性肠炎

    自1899年阿司匹林问世以来，由于非甾体类抗炎药物（NSAIDs）具有良好的止痛、抗炎和退热作用，在临床上得到了广泛的应用，除消炎镇痛外，还应用于预防心、脑血管疾病，降低结、直肠癌及老年性痴呆的发病率等。据估计全世界每天有近3　000万人服用NSAIDs，美国每年约有40%的老年人服用此类药物，而且随着人口老龄化，NSAIDs的应用有增加趋势。然而，长期应用NSAIDs会导致严重的胃肠黏膜损伤。有研究证实，在美国发生的药物不良反应中，21%为NSAIDs所致的胃肠道反应；在英国，报道的药物不良反应25%与应用NSAIDs有关。长期用药者中至少有10%～20%的患者会出现消化不良症状，胃溃疡（GU）发生率为12%～30%，十二指肠溃疡（DU）发生率为2%～19%，NSAIDs使溃疡并发症（出血、穿孔等）发生的危险性增加4～6倍，有将近35%的溃疡并发症与应用NSAIDs有关。因此，加强对NSAIDs致老年人胃肠黏膜损伤的研究尤为重要。在我国，NSAIDs的使用日益增加，致使药物不良反应增多，带来一切与医源相关性疾病的发生。研究发现药物性肠炎中，大多与应用NSAIDs有关。该类患者轻者可无症状，重者病情严重，甚至导致病人致残或死亡。研究表明，NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制COX而抑制花生四烯酸合成PGs和血栓素。PGs是炎症主要介质，但同时又具备重要生理功能，在保护胃肠黏膜对抗损害方面起重要作用，这些作用包括：①抑制胃酸分泌；②促进HCO-3分泌；③增加胃黏膜血流灌注；④增加胃黏膜分泌黏蛋白和合成磷脂；⑤增加黏膜细胞增殖，在黏膜损伤后促使其修复。因此，NSAIDs在发挥抗炎作用的同时，也干扰了生理性的PGs合成而导致胃肠黏膜损伤。

    这种损伤可能与以下因素有关：①局部作用，NSAIDs，尤其是肠溶片或肠道控释片停留于肠道释放高浓度的药物，对局部黏膜刺激而引起损伤。另外由于控释剂妨碍药物顺利通过肠道，在特殊部位停留导致进一步损伤，表现为小肠上皮损伤和通透性增加。②肠道内细菌数量增加，发生炎症反应，炎性细胞浸润和炎症介质释放，均能引起或加重NSAIDs诱导的小肠损伤。③前列腺素合成受抑制。④白细胞三烯类炎性物质合成增多。

    NSAIDs相关性肠病，轻者可无症状，但多有下消化道症状，下消化道溃疡，表现腹痛、大便性状改变、腹部压痛，重者出现下消化道出血、穿孔、梗阻，可导致蛋白丢失性肠病、回肠吸收功能障碍，严重者可出现脂肪泻，造成严重的营养不良。实验室检查可无明显异常，当出现下消化道出血、穿孔、梗阻时，则有相应的血象、大便、肝功能、腹部平片等异常。因此，医师在为病人开这种药物时应慎重，对有肠炎病史或有这种家族病史的病人也要慎用此类药物。近几年来，国内外广泛开展小肠镜、胶囊内镜和结肠内镜插入回肠末端的成功率明显提高，使药物相关性肠炎的发病率和诊断率有所提高，但诊断和治疗方法尚不明确。

    最近国外有学者研究发现，即使是使用低、中毒性的NSAIDs也可引起小肠黏膜损害。某些NSAIDs，尤其是存在肠肝循环的NSAIDs可造成小肠黏膜的急性损伤，小肠黏膜溃疡形成，临床表现为慢性失血、活动性肠炎、甚至肠穿孔等。Goldstein等的一项前瞻性双盲研究显示，经胶囊内镜证实，健康人群中，服用塞来昔布者较服用萘普生＋奥美拉唑者的小肠症状更少，萘普生＋奥美拉唑服用者较塞来昔布服用者有较高的小肠病损发生率，临床上即使合用PPI，非特异性NSAIDs也比COX-2抑制剂更易导致小肠病损。关于药物性急性溃疡性回肠炎，爱荷华州迪比克市的Randall Lengeling博士从连续1　900次回肠镜检查中发现了40例溃疡性回肠炎患者。结果表明，多数患者无症状，部分可出现失血、右下腹痛。内镜检查发现回盲瓣前出现多发、不连续、纤维覆盖的溃疡，夹杂红斑，间断存在正常黏膜。病理学改变病灶表面的中性粒细胞浸润、水肿、黏膜出血、淋巴管扩张、纤维肌性增生、肌黏膜突起、潘氏细胞化生。研究小组证实，停药后病变消失，而重新应用NSAIDs后，病变再次出现。NSAIDs回肠炎的特点与克隆病回肠炎类似，但治疗方法不同。尽管如此，非甾体类药物所所致的末端回肠炎与非甾体类药物相关性肠炎有许多相似之处，但临床、内镜下的改变仍有一些区别，比如前者的病变为何仅仅限于末端回肠而后者的病变范围更广泛？为何前者的病灶之间黏膜大致正常而后者病变多呈弥漫性改变？其发病机制仍需进一步研究和证实。