家族性混合型高脂血症

    

    家族性混合型高脂血症（FCH）是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病者中，这种类型的血脂异常最常见（占11．3%）。在一般人群中FCH的发生率为1%～2%。另有研究表明，在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中，FCH为最多见的血脂异常类型。

    FCH最突出的特征是在同一家庭成员中甚至在同一病人的不同时期，血浆脂蛋白谱有明显的不同。受累者可表现为Fredrickson分型的Ⅱa型（以LDL升高为主）、Ⅱb型（LDL和VLDL同时升高）或Ⅳ型高脂蛋白血症（以VLDL升高为主或伴有LDL升高）。由于在同一家族中发生不同类型的高脂血症，所以FCH又叫做多发型高脂血症。

    【发病机制】　有关FCH的发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与以下几方面有关。

    1．载脂蛋白B（ApoB）产生过多　多数学者发现FCH患者伴有ApoB合成过多，因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机制之一。但是，目前对于FCH患者体内ApoB过多产生的确切分子基础尚不清楚。

    2．小而致密LDL增加　FCH除ApoB过多产生外，其另一特征是脂蛋白的结构异常。主要表现在LDL，即LDL颗粒中含ApoB相对较多，因而产生小而致密的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三酰甘油浓度呈负相关，而与HDL-C水平呈正相关。有研究表明，小而致密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。

    3．脂酶活性异常和脂质交换障碍　脂蛋白脂酶（LPL）是脂蛋白代谢过程中一个关键酶，它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识。有研究表明，1／3的FCH患者中，血浆LPL活性降低，提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。然而，单纯LPL缺陷，并不能解释所有FCH患者的高三酰甘油血症。此外，对FCH病人进行有关基因突变的普查，并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于ApoCⅡ是LPL的激活药，几种ApoCⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症。

    在FCH患者常表现有餐后高脂血症，这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果。

    FCH患者出现高三酰甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特征：空腹高胰岛素血症，体重指数中度增加，收缩期高血压，游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常。

    4．载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常　有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究，发现ApoAⅠ基因的XmnⅠ标记和ApoCⅢ基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外，也有报道认为FCH病人中XmnⅠ和SstⅠ频率增加。所以，推测ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一。

    虽然，已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关，但尚无一致的结论。由于目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病，也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。

    5．脂肪细胞中脂解障碍　有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究，发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱。

    【临床表现】　FCH的血脂异常特点是血浆胆固醇和三酰甘油均有升高，其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。所以，曾有人将FCH与Ⅱb型高脂蛋白血症相提并论。在作出FCH的诊断时，首先要注意排除继发性高脂血症。

    临床上，FCH患者很少见到各种类型的黄色瘤，但合并有早发性冠心病者却相当常见。FCH最突出的特征是，在同一家族中，发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚，也未发现具有诊断意义的遗传标记，所以要建立FCH的诊断，了解家族史是必不可少的。现将FCH的临床和生化特征以及提示诊断的要点列出如下：①第一代亲属中有多种类型高脂蛋白症的患者；②早发性冠心病的阳性家族史；③血浆ApoB水平增高；④第一代亲属中无黄色瘤检出；⑤家族成员中20岁以下者无高脂血症患者；⑥表现为Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或Ⅴ型高脂血症；⑦LDL-C／ApoB比例变低；⑧HDL2-胆固醇水平降低。一般认为，只要存在第1、2和3点就足以诊断FCH。

    【诊断和鉴别诊断】　由于迄今尚无确切的实验室方法来确诊FCH，所以FCH的鉴别诊断很重要。在排除继发性高脂血症后，需要考虑的鉴别诊断有：家族性高三酰甘油血症、家族性异常β-脂蛋白血症和家族性高胆固醇血症。它们之间的鉴别诊断，见表3-4。

表3-4　4种类型家族性高脂蛋白血症的鉴别要点

    

注：＋．示存在；＋-．示可能存在；-．示不存在；＊在FHTG为高三酰甘油血症，在FH为高胆固醇血症；FHTG．家族性高三酰甘油血症；FD．家族性异常β脂蛋白血症；FH．家族性胆固醇血症

    【治疗】　FCH患者并发冠心病的危险性明显增加，所以纠正高脂血症是很有必要的。治疗的第一步是采用饮食疗法。不过，许多FCH患者单用饮食疗法难以达到理想的降低血脂的效果，常需要考虑应用药物治疗。

    已报道用于治疗FCH的药物有：烟酸、纤维酸类、三羟基三甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药和鱼油。

    胆汁酸螯合药（树脂）（如氯贝丁酚）不适合用于治疗FCH，因为这类药物使VLDL水平升高，加重高三酰甘油血症。