肺部隐球菌病

    

    【病原学】

    1894年Sanfelice首先在桃汁中分离到一种新的真菌,将其命名为新型酵母菌,直到1950年Benham最终将其命名为新生隐球菌。隐球菌属包括17个种和9个变种,是一种腐物寄生性酵母菌,广泛分布于世界各地,可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来,也可从健康人的皮肤、黏膜和粪便中分离出来。致病菌主要是新生隐球菌及9个变种,其他还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦隐球菌等,但很少见。按血清学分类可分为A、B、C、D和AD 5个血清型,此外尚有少量不确定型。

    鸽粪被认为是最重要的传染源,干燥鸽粪飞扬形成的气溶胶颗粒直径常<2μm,易于到达肺泡。分离出本菌的动物还有马、奶牛、狗、猫、山羚羊、貂、猪、考拉、鼠等。新生隐球菌是单态真菌,以酵母形式存在,细胞多呈圆形或卵圆形,不形成菌丝和孢子,出芽生殖,致病性隐球菌具有荚膜。

    【发病机制】

    感染途径可能有以下几种。①吸入空气中的孢子,此为主要的途径,隐球菌孢子到达肺部引起肺部感染,继而播至全身。初吸入的孢子沉积于肺部并没有荚膜,侵入宿主24h后孢子获得荚膜,从而获得致病力。②创伤性皮肤接种。③摄入带菌的食物,经肠道播散至全身引起感染。新生隐球菌感染见于免疫功能抑制者,也可发生在免疫功能正常者,近年来免疫功能正常儿童发生肺部隐球菌的病例增多。

    目前已知隐球菌的毒力因素包括荚膜多糖、酚氧化酶系统。荚膜的主要成分为葡萄糖醛酸-木糖-甘露聚糖,其他潜在的毒力因素还有隐球菌代谢产物甘露醇、细胞外蛋白酶等,前者在脑组织中出现可加重脑水肿,后者有溶组织作用。人体对隐球菌的免疫包括体液免疫和细胞免疫。另外,巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞起主要作用。

    【病理改变】

    病变类型与病期早晚及免疫状态有关。新鲜的病变有大量隐球菌及炎性细胞,由于隐球菌的荚膜物质有抑制中性粒细胞渗出的作用,因此,病灶处主要是单核细胞、淋巴细胞和浆细胞,中性粒细胞很少。早期可形成胶样病灶,液化后出现囊腔,内有多量隐球菌。较陈旧的病变则表现为肉芽肿形成,有纤维组织增生,其间有大量的巨噬细胞、上皮样细胞、异物巨细胞和淋巴细胞,此时隐球菌数量减少,且大部分被吞噬细胞吞入胞质内。免疫功能正常者常形成非干酪性肉芽肿,在巨噬细胞胞质内可见被吞噬的隐球菌;免疫功能低下者不易见到肉芽肿,但肺泡腔中充满隐球菌孢子,炎性细胞、坏死和空洞少见。

    【临床表现与辅助检查】

    1.临床表现

    (1)无症状型:仅在X线检查时偶然发现,见于免疫功能健全者。儿童极少见。

    (2)慢性型:起病隐匿,症状类似肺结核,包括咳嗽、胸痛、咳痰、血丝痰,常伴有低热、乏力、体重下降,很少有阳性体征。

    (3)急性型:表现为急性肺炎,有高热、呼吸困难,痰中可有大量菌体,可迅速进展导致呼吸衰竭。体检可有干、湿啰音。多见于AIDS和其他原因所致严重免疫抑制患者。

    (4)肺外隐球菌病表现:肺部隐球菌病若未控制,可经血行播散至全身,导致隐球菌脑膜炎或其他器官感染,称为播散性隐球菌病。儿童肺隐球菌病多与其他部位的隐菌病同时发生,有时当其他器官发生隐球菌病时,肺部病变已消散。

    隐球菌侵犯中枢神经系统最常见,症状也最重,临床可分为4型:脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型,其中以脑膜炎最常见。

    此外,尚有皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病。近年来发现隐球菌可侵犯肝脾和腹腔淋巴结,发生腹腔隐球菌病,引起肝脾和腹腔淋巴结肿大。淋巴结可坏死融合,形成腹腔包块,坏死的淋巴结可发生钙化,与结核病极类似。

    2.影像学表现 文献报道,肺隐球菌感染可以引起:①胸膜下纤维结节,通常直径小于1cm。②隐球菌结节或大的肉芽肿,直径可达6cm或更大,常呈凝胶状,有时形成中心性坏死和空洞。③浸润阴影:表现为支气管周围和肺实质浸润阴影,常伴纵隔或肺门淋巴结肿大,与肺结核相似;可伴有肺内及胸膜下结节。④两肺粟粒性播散。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见,可有空洞形成。以上表现可混合存在。

    有学者根据儿童肺隐球菌病的影像学表现总结如下:①免疫功能低下儿童,多见斑片状或大片状实变,单侧或多侧,与其他病原体肺炎难以区别;②免疫功能正常的儿童,多见结节状阴影,单发或多发,常位于胸膜下,大小不一,可伴有肺门淋巴结肿大;③气管、支气管旁淋巴结肿大者也可见;④弥漫性粟粒状阴影见于发生血行播散合并脑膜炎或腹腔隐球菌病者。

    3.实验室检查 外周血白细胞计数升高,中性粒细胞占优势,红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)升高。部分患儿嗜酸性粒细胞和IgE升高。

    4.病原学检查

    (1)直接镜检:取脑脊液、尿、痰液等标本,加1滴墨汁混匀,可见双层厚壁孢子,外有一层宽阔荚膜,边缘清楚。若为肺组织块,研磨后加墨汁制片检查。隐球菌常混杂于淋巴细胞中,易误诊为淋巴细胞,应注意鉴别。

    (2)染色镜检:组织标本HE染色,胞壁外常有空隙(系菌体胶样荚膜未着色),部分荚膜可染成淡红色。PAS染色,菌体和荚膜均呈红色。

    (3)培养:脑脊液、尿、血、痰液等标本进行真菌培养,可发现隐球菌。

    (4)组织病理:切片中一般隐球菌呈圆形或椭圆形,多数集聚成堆,少数分散在组织内。HE染色标本,胞壁外常有空隙(系菌体胶样荚膜未着色),部分荚膜可染成淡红色。PAS染色,菌体和荚膜均呈红色。

    (5)抗原检测:测定血清、支气管-肺泡灌洗液(BALF)的隐球菌荚膜多糖抗原,有助于早期诊断。肺隐球菌病单独存在时, BALF中荚膜多糖抗原阳性,血清中抗原检测阴性,阳性率不高,常<40%,血清阳性提示发生血行播散。类风湿因子阳性、肿瘤、慢性脑膜炎、红斑狼疮、结节病可出现交叉反应。脑膜炎时脑脊液荚膜多糖抗原测定阳性。隐球菌荚膜多糖抗原的滴度升降可反映病情的恶化或好转,以此指导药物应用。

    【诊断与鉴别诊断】

    1.诊断 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌或乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果即可诊断。

    2.鉴别诊断

    (1)肺结核:肺隐球菌病的影像学表现与肺结核类似,可表现为双肺弥漫性粟粒状阴影或结节状阴影,伴有肺门淋巴结肿大或气管支气管旁淋巴结肿大,临床上易误诊为粟粒性肺结核、原发性肺结核或支气管淋巴结结核。当肺隐球菌病合并脑膜炎和(或)腹腔隐球菌病时,更易误诊为结核病,应注意两者的鉴别诊断。当考虑肺结核而PPD试验阴性时更需除外肺隐球菌病。鉴别要点:肺隐球菌病多有鸽子接触史;无结核病接触史、PPD试验阴性、抗结核治疗无效;外周血白细胞和CRP可明显升高;血清、支气管-肺泡灌洗液及脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原测定阳性、墨汁染色或真菌培养阳性。

    (2)细菌性肺炎:肺隐球菌病的肺部浸润阴影及外周血白细胞和CRP升高,可误诊为细菌性肺炎,需要鉴别。但肺隐球菌病常咳嗽不剧烈,与发热不一致,可有嗜酸性粒细胞和IgE升高。鉴别主要依靠痰液细菌或真菌培养及抗生素的治疗反应。

    (3)恶性淋巴瘤:肺隐球菌病影像学表现为气管支气管旁淋巴结肿大时,可误诊为恶性淋巴瘤。鉴别要点:肺隐球菌病气管支气管旁淋巴结受累广泛,涉及前后纵隔淋巴结,血清隐球菌荚膜多糖抗原测定可阳性,必要时可通过淋巴结活检鉴别。

    【治疗】

    1.肺隐球菌病的治疗 免疫功能正常宿主,有轻度症状,应用氟康唑治疗,疗程6~12个月。不能口服者,应用两性霉素B 0.5~1mg/(kg·d)。重症患者应用两性霉素B 0.5~1mg/ (kg·d)(或相当剂量含脂制剂)联合5-氟胞嘧啶,热退或培养转阴后,改为氟康唑口服,可持续24个月。

    合并隐球菌脑膜脑炎者,分期联合治疗,即初期治疗、维持治疗和抗复发治疗。初期一般为8~12周,应用两性霉素B或脂质体与5-氟胞嘧啶联合治疗,尽快使脑脊液转阴,转阴后口服氟康唑维持治疗3~4个月,有复发倾向者,氟康唑的疗程延长。也可应用两性霉素B或脂质体与5-氟胞嘧啶连续治疗6~10周或两性霉素B或脂质体单药连续治疗6~10周。若能测定隐球菌荚膜多糖抗原,一般治疗至脑脊液抗原滴度1∶4以下。伊曲康唑不易通过血-脑脊液屏障,由于脑脊液的浓度低,但在脑组织中有较高的浓度,实际治疗中效果次于氟康唑。在中枢神经隐球病的治疗中,主张与两性霉素B联用或转阴后维持治疗。

    2.播散性隐球菌病的治疗 根据受累器官,参考隐球菌脑膜脑炎或肺隐球菌病的治疗。