肾素-血管紧张素系统抑制药

    

    肾素-血管紧张素系统(RAS)是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统,在调节心血管系统与肾的正常生理功能以及高血压、充血性心力衰竭、心肌肥大等疾病的病因学与发病过程中具有重要作用。肾素血管紧张素系统中主要活性物质是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),其具有广泛的心血管作用:可导致血管收缩,血压上升;作用于肾皮质促进醛固酮的合成与分泌;引起心血管增生、重构等。肾素-血管紧张素系统抑制药主要通过减少AngⅡ生成(血管紧张素转化酶抑制药ACEI)或阻断其与受体结合(血管紧张素Ⅱ受体阻断药,ABR)而发挥作用(图26-1)。

    (一)血管紧张素转化酶抑制药

    血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制药,简称ACE抑制药(ACEI)。能抑制ACE活性,使血管紧张素Ⅱ的生成减少,并使缓激肽的降解减少,扩张血管,降低血压。此类药物还对高血压患者的并发症及一些伴发疾病(如心功能不全和缺血性心脏病等)具有良好作用。ACE抑制药可作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死高血压患者的首选药物。目前临床应用的ACE抑制药有10余种,如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)及培哚普利(perindopril)等。

    卡托普利(captopril)

    【药理作用】 卡托普利具有轻至中等强度的降压作用,与其他降压药相比,有以下特点:①在降压的同时,不伴有反射性心率加快,可能是取消了血管紧张素Ⅱ对交感神经传递的易化作用所致;②能防止和逆转心肌和主动脉壁的重构;③增加肾的血流量,保护肾;④增加机体对胰岛素的敏感性,不引起脂质代谢障碍和电解质紊乱。

    

图26-1　RAS的构成、功能及药物作用环节

    【临床应用】

    1.各型高血压 可单用,也可与其他降压药合用,是抗高血压的一线药物。

    2.充血性心力衰竭 可单独应用或与强心药、利尿药合用,能降低病死率。

    3.心肌梗死 对缺血心肌具有保护作用,能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常,早期应用可改善心功能并降低病死率。

    4.糖尿病性肾病 对肾具有保护作用,并可增加胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。

    【不良反应】 毒性小。主要不良反应有以下几点。

    1.刺激性干咳:发生率5%~20%,女性多见,往往须停药才能终止咳嗽,与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。

    2.低血压:多见于开始剂量过大时,应从小量开始应用。

    3.高血钾、血管神经性水肿、肾功能受损,对肾血管狭窄者更甚。

    4.久用可致血锌降低而引起皮疹,味觉、嗅觉缺损,脱发等,补锌可克服。

    【用药护理】

    1.肾血管狭窄、肾功能减退者禁用。孕妇和哺乳期妇女慎用,因其可通过胎盘,持续应用,可引起羊水减少;且可排入乳汁。

    2.合用利尿药可增强降压效果,但与留钾利尿药合用可引起血钾过高。

    3.抗酸药可降低本药的生物利用度;吲哚美辛可减弱其降压效果;与地高辛合用,可增高地高辛的血浆浓度等。

    依那普利(enalapril)

    依那普利为不含-SH的长效、高效ACE抑制药。作用较缓慢,对血糖和脂质代谢影响小,口服易吸收,不受食物影响。可用于治疗高血压及充血性心力衰竭。不良反应与用药护理同卡托普利。

    (二)血管紧张素Ⅱ受体阻断药

    血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)阻断药可选择性阻断AT1受体,抑制血管紧张素Ⅱ使血管收缩和促进醛固酮分泌的效应,降低血压;还能逆转肥大的心血管细胞,防治心血管的重构。其降压作用与ACE抑制药相似,也能通过减轻心脏的前后负荷,治疗充血性心力衰竭。与ACE抑制药相比,优点是:①RAS被充分完全地抑制;②作用选择性更强,不影响ACE介导的缓激肽的降解,不引起刺激性干咳;③对血钾影响小;④良好的耐受性。缺点是:①缺乏ACE抑制药的缓激肽-NO途径的心血管保护作用;②无增敏胰岛素的作用。因此推测二者合用,可以取长补短,增强疗效。常用的药物有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)等。

    氯沙坦(losartan)

    氯沙坦竞争性阻断AT 1受体,为第一个用于临床的非肽类AT1受体阻断药。其口服吸收迅速,降压作用可持续24h。氯沙坦与AT 1受体选择性地结合,对抗AngⅡ的绝大多数药理作用,从而产生降压作用。临床可用于各型高血压。