病因学及病理学

    第二节　病因学及病理学

    组织学方面的作者把LCH再细分为Ⅰ型组织细胞增多症。当前的定义是一种堆积的或增殖的具有朗格汉斯细胞表象的细胞克隆群，其已经进入早期活化阶段但功能缺失。LCH能够影响包括皮肤、骨、淋巴结、牙龈、耳、肺、肝、胃肠道等组织器官，能够影响中枢神经系统引起尿崩症。

    朗格汉斯细胞是一族树突状、有多数薄膜状突起的细胞。树突状细胞是很少见的，占血液白细胞总数的0．2%，在皮肤等组织中有少量存在。因为它们少见，使得科学家们在Langerhans1868年发现这种细胞后的100年都忽视了它的功能所在。1973年Steinman发现这种细胞作为免疫系统的一部分，存在于小鼠的脾脏之中，能够异乎寻常地提高实验动物的免疫能力。因为细胞有树状臂，他重新将其命名为树突状细胞，发生于皮肤上皮的通常仍然叫做朗格汉斯细胞。正常解剖中朗格汉斯细胞存在于上皮、皮肤附件中，在鳞状黏膜上皮如口腔黏膜、阴道黏膜、宫颈黏膜、食管黏膜、脾脏和淋巴系统中。树突状细胞攻击和吞噬外来的细菌并抑制其表面的抗原，树突状细胞携带这些抗原进入淋巴结或脾脏，在那里它们协同其他免疫细胞如产生抗体的B细胞、细胞毒T细胞吸收和吞噬细菌，这些构成了人体防御抵抗细菌入侵的所有部分。

    朗格汉斯细胞通过渗透和过度产生胞质及前列腺素引起组织损害。细胞产生白细胞介素－1和前列腺素E2，通过激活破骨细胞作用引起骨质吸收。白细胞介素－1可以引起白细胞介素－2的释放和辅助诱导T淋巴细胞释放γ－干扰素，激活其他淋巴和组织细胞，免疫细胞的堆积反应引起组织的损伤和功能的削弱。显微镜下观察LCH的病灶组成有Hand所描述的多晶体浸润性淋巴细胞、嗜酸性细胞、分叶核白细胞和朗格汉斯细胞。电子显微镜下见到白贝克（Birbeck）颗粒、高倍显微镜下见到朗格汉斯细胞ATP酶阳性、S－100蛋白染色阳性、α－甘露糖苷阳性、集束花生凝集素阳性以及CD₁₁、CD₁₄、抗CD₁（也叫做T6表面标记物）标记物着色等是更进一步明确诊断的依据。白贝克颗粒是一种膜质结构，形状像网球拍，宽200～400mm，白贝克颗粒的功能尚不清楚，尽管皮肤、淋巴结、肺和其他部位都会受侵犯，但骨骼是最常见的发病部位。

    LCH病灶细胞可以表现出朗格汉斯细胞激活早期阶段的改变。所以，树突状细胞表面标记物Fascin在免疫组化反应中可以表达，Fascin的免疫反应在许多LCH的病例中可以观察到。这种免疫反应支持LCH的发病来自于树突状细胞系统，并提供了另一个细胞病理切片诊断标记物。

    LCH传统治疗是由肿瘤医师进行。直到现在仍普遍认为这种疾病不是单克隆起源。因此，LCH普遍认为是免疫反应失常领域的疾病或者起源于感染。然而，病毒和免疫源理论都缺乏有力的证据。1994年，Williman等提供了LCH是克隆增殖结果的证据。他们发现LCH病灶无论是孤立的还是多发侵袭性病灶都存在克隆族细胞，其比例与病灶中朗格汉斯样细胞所占比例一致。Ralph等报道了3例CD₁a阳性的病例。应该考虑这样的假设即LCH来源于正常朗格汉斯细胞或其前期细胞的DNA突变，基因突变和突变导致LCH的证据是不完全的。多器官侵犯的患者年龄小于那些单发骨侵犯的病例。在罕见的家族性病例中，所有患者都为多器官侵犯。两组遗传和非遗传的眼神经胶质母细胞瘤回顾性研究提示，LCH的行为表现可以用Knudson的两次打击假设和肿瘤抑制因子假设解释。

    区分是恶性的LCH还是属于免疫反应异常是很重要的。分类对于如何考虑临床治疗具有重要意义，如果相信LCH是原发恶性的，那放疗、细胞毒化疗甚至骨髓灭活和移植似乎都是可接受的主要治疗；如果认为LCH主要是一种反应性异常，那么倾向于更保守的和较低毒性的治疗，包括许多仅仅进行观察的病例。对于临床医生而言，事实介于这两种分类之间。大多数LCH并没有生命威胁，只要给以轻度的治疗。有一部分患儿病况呈暴发性进展和终极进程，细胞表现侵袭性反应状态，这时的积极治疗是非常必要的。