阿糖腺苷

    

    又名阿糖腺嘌呤、腺苷、腺苷、单磷酸阿糖腺苷、艾吉伴，为嘌呤核苷，可自链霉菌Streptomyces antibioticus的培养液中提取或合成制备。国外产品为本品的混悬液，国内产品为本品的单磷酸酯溶液。

    【性状】

    白色结晶状粉末，极微溶解于水（0．45mg／ml，25℃）。本品单磷酸酯的溶解度为100mg／ml。熔点为259～261℃。

    【药理作用与用途】

    1．基本作用与用途　本品静脉滴注后，在体内迅速去氨成为阿拉伯糖次黄嘌呤，并迅速分布进入一些组织中。按10mg／kg体重剂量缓慢静脉滴注给药，阿拉伯糖次黄嘌呤的血浆峰浓度为3～6μg／ml，阿糖腺苷则为0．2～0．4μg／ml。阿拉伯糖次黄嘌呤可透过脑膜，脑脊液与血浆中的浓度比为1∶3，每日用量的41%～53%，以阿拉伯糖次黄嘌呤形式为主自尿排泄，母体化合物只有1%～3%。肾功能不全者，阿拉伯糖次黄嘌呤在体内蓄积，其血浆浓度可为正常人的几倍。阿拉伯糖次黄嘌呤的平均t1／2为3．3h。有抗单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2作用，用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制患者的带状疱疹和水痘感染，但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，亦能治疗深层单纯疱疹性角膜炎及虹膜炎、牛痘性角膜炎和睑结膜炎，对急性白血病疗效较好。

    2．新剂型的作用与用途　阿糖腺苷毫微囊对脑内HSV-1型病毒感染的小鼠，腹腔注射本品50～100mg／kg体重，与阿糖腺苷溶液对照组比较，更能延长存活时间。单剂量静脉给药后，其药时曲线符合二室开放模型。本剂型在体内消除半衰期显著延长，是原剂型的3．34倍。中央室表观分布容积由普通剂型的86．25ml提高到本剂型的113．0ml，因此有可能使药物浓集于靶组织，充分发挥药物的治疗作用。初步预测本品的有效期为10～47个月（25℃）。脂质体可提高其在肝中的浓度，而使其不受酶作用而失活，延缓释药，提高疗效。阿糖腺苷及单磷酸化合物均属嘌呤核苷，有较强的抗病毒脱氧核糖核酸作用，能选择性地抑制病毒去氧核糖核酸聚合酶（DNAP）和核苷酸还原酶的活性，使病毒的DNA无法合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）。抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成，从而达到抗病毒的作用。阿糖腺苷抑制乙肝病毒去氧核糖核酸聚合酶的水平快而明显，但抑制作用维持时间短暂，停药后易反跳。

    【新剂型】

    1．阿糖腺苷毫微囊［702］　取适量α-氰基丙烯酸正丁酯、注射用油与无水乙醇25ml混合，制得A相；另取poloxamer　108适量、阿糖腺苷（100．0 mg），加热溶于100ml水中，制得B相；在加热与磁力搅拌下，将A相通过9号针头慢慢滴注到B相中，滴完后，继续搅拌10min，形成具白色乳光的毫微囊混悬液，再于60℃减压蒸馏至50ml，含主药2mg／ml；加入氯化钠（0．4），溶解后过垂熔漏斗（4．5～9μm）过滤，灌封于安瓿，于121℃热压灭菌20min即得。并制成阿糖腺苷毫微囊注射液，已用于实验［703，704］。

    2．阿糖腺苷脂质体［705］　取一定比例的卵磷脂、胆固醇和十八胺置容器中，加入适量有机溶媒使溶，在水浴上减压除去有机溶媒使成膜，加入阿糖腺苷溶液及缓冲液，使膜溶胀水化，经超声处理后置低温冰箱冰冻，然后取出融化，充分振摇即得脂质体。

    3．阿糖腺苷眼膏［706］　阿糖腺苷（1．0）、液状石蜡适量，眼膏基质加至100g。取阿糖腺苷置灭菌研钵中，加适量用150℃干热灭菌1h并放冷至室温的液状石蜡研成细腻的糊状，然后添加用150℃干热灭菌1h并放冷至室温的眼基质研匀，使成全量即得。

    4．受体导向单磷酸阿糖腺苷耦联物［707］　用乳糖化人血清白蛋白作为载体，与抗病毒药单磷酸阿糖腺苷耦联成导向抗病毒药物。

    5．阿糖腺苷注射用灭菌粉末［708］　规格200mg。

    6．阿糖腺苷注射液　12ml∶6mg，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产。

    【临床应用】

    1．阿糖腺苷眼膏　治疗单纯疱疹病毒性角膜炎100例。涂于眼睑内，每日3、4或5次。结果显示疗效达80%以上，其中有部分患者曾用碘苷、阿昔络韦治疗无效者，改用本眼膏用药3d即愈［709］。

    2．阿糖腺苷注射用灭菌粉末　治疗慢性乙型肝炎。20例慢性乙型肝炎，静脉滴注阿糖腺苷400mg／d，连续2个月。检测治疗前、后患者血清丙氨酸转氨酶、HBV-DNA、HBeAg，活检肝组织做病理检查。结果显示治疗后20例丙氨酸转氨酶降低，9例HBV-DNA阴转，17例肝组织炎症明显减轻，7例HBeAg阴转。治疗前后比较，差异有显著意义［710］。

    【注意事项】

    1．研究发现阿糖腺苷毫微囊，α-氰基丙烯酸正丁酯与油体积比、乙醇与水体积比对粒度包封率、稳定性影响较大；而表面活性剂、B相pH、成囊温度以及毫微囊形成时间等因素影响较小，应予注意。

    2．消化道反应，如恶心、呕吐、厌食、腹泻等较常见。中枢系统反应，如震颤、眩晕、幻觉、共济失调、精神变态等，也偶见。尚有氨基转移酶升高，血胆红素升高、血红蛋白减少、血细胞比容下降、白细胞减少等反应。

    3．超剂量用药时，出现的反应较严重。

    4．大量液体伴随本品进入体内，应注意水、电解质平衡。

    5．本品不可静脉注射或快速滴注。