片剂的包衣

    一、包衣的概念

    包衣技术在制药工业中越来越占有重要的地位。包衣的目的有以下几方面：①避光、防潮，以提高药物的稳定性；②遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；③隔离配伍禁忌成分；④采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性；⑤包衣后表面光洁，提高流动性；⑥提高美观度；⑦改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。

    包衣的基本类型有：①糖包衣；②薄膜包衣；③压制包衣等方式。常用的包衣方式为前两种。过去以糖包衣为主，但糖包衣具有包衣时间长，所需辅料量多，防吸潮性差，片面上不能刻字，受操作熟练程度的影响较大等缺点，逐步被薄膜包衣所代替。

    包衣过程的影响因素较多，操作人员之间的差异、批与批之间的差异经常发生，包衣技术与其说是技术莫不如说是一种艺术，包衣产品可谓是一种工艺品。目前随着包衣装置的不断改善和发展，包衣操作由人工控制发展到自动化控制，使包衣过程更可靠、重现性更好。

    二、糖包衣工艺与材料

    糖包衣的生产工艺主要有以下几个步骤（图7－17）。

    图7－17 糖包衣工艺流程

    为了达到各个步骤的目的，所用的材料亦不同，现将包衣材料与工艺过程结合起来介绍。

    1．隔离层　首先在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。可用于隔离层的材料有：10％的玉米朊乙醇溶液、15％～20％的虫胶乙醇溶液、10％的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10％～15％的明胶浆。

    其中最常用的是玉米朊包制的隔离层。CAP为肠溶性高分子材料，使用时注意包衣厚度以防止在胃中不溶解。因为包隔离层使用有机溶剂，所以应注意防爆防火，采用低温干燥（40～50℃），每层干燥时间约30min，一般包3～5层。

    2．粉衣层　为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层，主要材料是糖浆和滑石粉。常用糖浆浓度为65％～75％（g／g），滑石粉为过100目筛的粉。操作时洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥20～30min（40～55℃），重复以上操作15～18次，直到片剂的棱角消失。为了增加糖浆的黏度，也可在糖浆中加入10％的明胶或阿拉伯胶。

    3．糖衣层　粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，一般约包制10～15层。

    4．有色糖衣层　包有色糖衣层与上述包糖衣层的工艺完全相同，只是糖浆中添加了食用色素，主要目的是为了便于识别与美观。一般需包制8～15层。

    5．打光　其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的川蜡；用前需精制，即加热至80～100℃熔化后过100目筛，去除杂质，并掺入2％的硅油混匀，冷却，粉碎，取过80目筛的细粉待用。

    三、薄膜包衣工艺与材料

    包薄膜衣的生产工艺主要如下（图7－18）。具体操作过程为：①在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片芯的转动与翻动。②将片芯放入锅内，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均匀湿润。③吹入缓和的热风使溶剂蒸发（温度最好不超过40℃，以免干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；也不能干燥过慢，否则会出现“粘连”或“剥落”现象）。如此重复上述操作若干次，直至达到一定的厚度为止。④大多数的薄膜衣需要一个固化期，一般是在室温或略高于室温下自然放置6～8h使之固化完全。⑤为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50℃下干燥12～24h。

    图7－18 薄膜包衣工艺流程

    薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。

    1．高分子包衣材料　按衣层的作用分为普通型、缓释型和肠溶型三大类。

    （1）普通型薄膜包衣材料：主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。

    （2）缓释型包衣材料：常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素，在整个生理pH范围内不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性，因此可作为调节释放速度的包衣材料。乙基纤维素通常与HPMC或PEG混合使用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散。

    （3）肠溶包衣材料：肠溶聚合物有耐酸性，而在肠液中溶解，常用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯（CAT）、羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP）、丙烯酸树脂（Eu S100，Eu L100）等。

    2．增塑剂　增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，例如甘油、丙二醇、PEG等带有—OH，可作某些纤维素衣材的增塑剂；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯和邻苯二甲酸二丁酯（二乙酯）等可用做脂肪族非极性聚合物的增塑剂。

    3．释放速度调节剂　又称释放速度促进剂或致孔剂。在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质时，一旦遇到水，水溶性材料迅速溶解，留下一个多孔膜作为扩散屏障。薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为乙基纤维素薄膜衣的致孔剂；黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂。

    4．固体物料及色料　在包衣过程中有些聚合物的黏性过大时，适当加入固体粉末以防止颗粒或片剂的黏连，如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁；乙基纤维素中加入胶态二氧化硅等。

    色淀的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒，并且满足产品美观的要求，也有遮光作用，但色淀的加入有时存在降低薄膜的拉伸强度，增加弹性模量和减弱薄膜柔性的作用。

    四、包衣的方法与设备

    （一）包衣方法

    包衣方法有滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法。片剂包衣最常用的方法为滚转包衣法。包衣装置可分为倾斜包衣锅和埋管包衣锅、高效包衣锅、转动包衣装置等：

    （二）包衣设备

    1．倾斜包衣锅和埋管包衣锅　倾斜包衣锅为传统的包衣机（图7－19）。包衣锅的轴与水平面的夹角为30～50℃，在适宜转速下，使物料既能随锅的转动方向滚动，又能沿轴的方向运动，作均匀而有效的翻转，使混合作用更好。但锅内空气交换效率低，干燥慢；气路不能密闭，有机溶剂污染环境等不利因素影响其广泛应用。其改良方式为在物料层内插进喷头和空气入口，称埋管包衣锅（图7－20）。这种包衣方法使包衣液的喷雾在物料层内进行，热气通过物料层，不仅能防止喷液的飞扬，而且加快物料的运动速度和干燥速度。

    图7－19 倾斜包衣锅

    倾斜包衣锅和埋管包衣锅可用于糖包衣、薄膜包衣及肠溶包衣等。

    图7－20 埋管包衣锅

    （a）埋管锅包衣机工作原理；（b）埋管喷头喷液系统

    2．高效包衣锅　为改善传统的倾斜型包衣锅的干燥能力差的缺点而开发的新型包衣锅，如图7－21、7－22所示。其干燥速度快，包衣效果好，已成为包衣装置的主流。

    图7－21 高效包衣锅

    1．给气；2．排气；3．自动喷雾器；4．多孔板；5．空气夹套；6．药片

    加入锅内的片剂随转筒运动被带动上升到一定高度后由于重力作用在物料层斜面上边旋转边滑下。在转动锅壁上装有带动颗粒向上运动的挡板，喷雾器安装于颗粒层斜面上部，向物料层表面喷洒包衣溶液，干燥空气从转锅前面的空气入口进入，透过颗粒层从锅的夹层排出。这种装置适合于薄膜包衣和糖包衣。

    特点：①粒子运动不依赖空气流的运动，因此适合于片剂和较大颗粒的包衣；②在运行过程中可随意停止送入空气；③粒子的运动比较稳定，适合易磨损的脆弱粒子的包衣；④装置可密闭，卫生、安全、可靠。缺点是干燥能力相对较低，小粒子的包衣易黏连。

    图7－22 高效包衣锅布局

    3．转动包衣装置　是在转动造粒机的基础上发展起来的包衣装置。图7－23为典型的操作原理示意图，将物料加于旋转的圆盘上，圆盘旋转时物料受离心力与旋转力的作用而在圆盘上做圆周旋转运动，同时受圆盘外缘缝隙中上升气流的作用沿壁面垂直上升，颗粒层上部粒子靠重力作用往下滑动落入圆盘中心，落下的颗粒在圆盘中重新受到离心力和旋转力的作用向外侧转动。这样粒子层在旋转过程中形成麻绳样旋涡状环流。喷雾装置安装于颗粒层斜面上部，将包衣液或黏合剂向粒子层表面定量喷雾，并由自动粉末撒布器撒布主药粉末或辅料粉末，由于颗粒群的激烈运动实现液体的表面均匀润湿和粉末的表面均匀黏附，从而防止颗粒间的黏连，保证多层包衣。需要干燥时从圆盘外周缝隙送入热空气。图7－24为多层包衣断面。

    图7－23 转动包衣机

    1．喷嘴；2．转子；3．进气；4．粒子层；5．热交换器；6．粉末加料器；7．出料口；8．气室；9．计量泵；10．湿分计；11．容器盘

    图7－24 多层包衣断面

    转动包衣装置的特点是：①粒子的运动主要靠圆盘的机械运动，不需用强气流，防止粉尘飞扬；②由于粒子的运动激烈，小粒子包衣时可减少颗粒间黏连；③在操作过程中可开启装置的上盖，因此可以直接观察颗粒的运动与包衣情况。④缺点是由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒料子的包衣；干燥能力相对较低，包衣时间较长。

    4．流化包衣装置　如图7－25所示，构造及操作与流化制粒设备基本相同。

    图7－25 流化包衣装置

    （1）流化包衣装置的特点是：粒子的运动主要依靠气流运动，因此干燥能力强，包衣时间短；装置为密闭容器，卫生安全可靠。缺点是依靠气流的粒子运动较缓慢，因此大颗粒运动较难，小颗粒包衣易产生黏连。

    （2）喷流型包衣装置的特点是：喷雾区域粒子浓度低，速度大，不易黏连，适合小粒子的包衣；可制成均匀、圆滑的包衣膜。缺点是容积效率低，大型机的放大有困难。

    （3）流化转动型包衣装置的特点是：粒子运动激烈，不易黏连；干燥能力强，包衣时间短，适合比表面积大的小颗粒的包衣。缺点是设备构造较复杂，价格高；粒子运动过于激烈易磨损脆弱粒子。

    5．压制包衣法　一般采用两台压片机联合起来实施压制包衣，两台压片机以特制的传动器连接配套使用。一台压片机专门用于压制片芯，然后由传动器将压成的片芯输送至包衣转台的模孔中（此模孔内已填入包衣材料作为底层），随着转台的转动，片芯的上面又被加入约等量的包衣材料，然后加压，使片芯压入包衣材料中间而形成压制的包衣片剂（图7－26）。本方法的优点在于：可以避免水分、高温对药物的不良影响，生产流程短、自动化程度高、劳动条件好，但对压片机械的精度要求较高，目前国内尚未广泛使用。

    图7－26 压制包衣结构

    五、包衣过程中可能发生的问题和解决方法

    包衣的好坏直接影响产品的外观和内在质量，如果包衣片芯的质量（如形状、水分、硬度等）未达要求、所用包衣物料或配方组成不合适、包衣工艺和操作方法不当等原因，均可致使包衣片在生产和贮存过程中发生问题。包衣片在生产和贮存过程中可能发生的问题和解决方法如表7－4所示。

    表7－4 包衣片在生产和贮存过程中可能发生的问题和解决方法

    续 表

    案例——做一做

    抗坏血酸薄膜衣片

    【处方】 抗坏血酸片压制片　 2kg（硬度≥4kg／mm2，脆碎度＜0．2％，水分＜3．0％）

    水性薄膜包衣粉　 180g（上海卡乐康公司）　纯化水　 820g

    【问题】 为什么要将抗坏血酸片制成薄膜衣片？

    【制法】 ①水性薄膜包衣粉加入纯化水中，搅拌约50min，经黏度计测试黏度为150～250Pa·s之间，②将片芯加入包衣锅中吹热风将片芯预热至40℃，调整好喷枪角度和流速使包衣液均匀喷散到片芯表面，控制包衣锅的转速并打开喷枪开始包衣，初始喷雾速度小以免水分渗入片芯，当片芯表面有薄膜形成后增加喷雾速度，若发现片芯较潮，应停止喷雾，干燥数分钟再进行喷雾包衣，③整个包衣过程持续1h，包衣液用量约600ml，片芯增重约3％。