丝裂霉素

    

    又名自力霉素、MIT-C，由我国江西土壤中分得的放线菌菌株的培养液中提取，与国外自Streptomyces caespittosus的培养液中提出的丝裂霉素C相同。

    【性状】

    为深紫色结晶或结晶性粉末，在安瓿中呈针状或柱状，可溶于水。其水溶液对酸、碱、光、热都不稳定。

    【药理作用与用途】

    1．基本作用与用途　作用机制在一定程度上与烷化剂相似，可使细胞的DNA解聚，同时阻碍DNA的复制，从而抑制癌细胞分裂，是一种细胞周期非特异性药物，对多种动物肿瘤有抑制作用，抗癌谱广。对消化道癌、肺癌、恶性淋巴癌等均有效。本品分子上的烷化基团可与DNA链中鸟嘌呤N7结合，形成链间交叉连接，它亦可与胞嘧啶碱基结合，与其他碱基的结合较少。主要作用于晚G1期和早S期。在酸性和乏氧条件下也有作用。耐药主要由细胞膜通透性降低，以致细胞内浓度下降；降解加快和所谓的突变-选择机制。

    2．新剂型的作用与用途　丝裂霉素C白蛋白微球主要用途是将微球进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等恶性肿瘤。口服丝裂霉素C脂质体后能透入癌细胞内，然后逐步释放药物，引起癌细胞裂解死亡，而对人体的毒性降低。

    【新剂型】

    1．丝裂霉素C复合乳［78］　一步乳化W／O处方为50%（100．0）丝裂霉素C水溶液、麻油（80．0）、司盘-80（10．0）、单元硬脂酸铝（10．0）。二步乳化为取吐温-80水溶液向上述W／O型乳剂中加入，边加边搅拌最后通过乳匀机即成W／O／W型复合乳剂。

    2．丝裂霉素C脂质体［79］　取卵磷脂与胆固醇各30．0mg共溶于氯仿中，将丝裂霉素C溶于8．0ml二氯化钙液中使浓度达0．5mg／ml。然后将氯仿溶液在一烧杯中蒸发除去氯仿，使类脂于烧杯内壁形成一薄膜，将丝裂霉素C溶液徐徐加入，不断搅拌即得。

    3．丝裂霉素C前体脂质体［80］　应用亲脂性丝裂霉素C前体药物N（胆甾醇碳酰）甘氨酸丝裂霉素C的单室脂质体来制备。脂质体由鸡蛋磷脂酰胆碱、鸡蛋鞘磷脂和丝裂霉素C前体药按物质的量浓度比为7∶3∶X（X＝0～2．7）组成。采用渗析法制备。

    4．丝裂霉素C富含Ig的Fc片段［81］　Fc片段从人的Ig中获得。将Fc片段溶于蒸馏水后，再和1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳化二亚胺盐酸盐中的丝裂霉素C反应而生成。

    5．丝裂霉素C白蛋白微球［82］　将药物溶解（或混悬）置人血白蛋白水溶液中，加入含适量乳化剂的注射用油中，搅拌制成W／O乳剂；另取适量油加热至一定温度，将上述乳剂在不断搅拌下加入热油中约20min，使白蛋白乳滴固化成球，冷却，用乙醚洗涤微球干燥即得。

    6．丝裂霉素-C褐藻胶微囊［83］　①将褐藻胶配成6%的水溶液，在带有回流装置的容器中搅拌，加热到80℃溶解成均一黏稠液体；②加入丝裂霉素C，经过疏水处理的丝裂霉素C与褐藻胶的干重比为1∶100，加入上述溶液中搅拌均匀，再加入0．1%氯化钙溶液适量混匀；③微囊形成，上述混合物在酸、高价金属离子及其他双功能催化剂作用下形成交联网状结构，生成凝胶，再加工成400～700μm直径的圆形微粒，即得。

    7．丝裂霉素C磁性微囊［84］　将EC（1．0）和聚乙烯（0．5）加温溶于100ml环己烷中，再加入丝裂霉素C粉末（2．0），冷却并轻轻搅拌包成微囊。将此微囊与含铁酸盐（0．5）的100ml正己烷混合搅拌并缓缓加热到45℃后冷却，分离微囊，空气中干燥即得。此微囊含主药50%，EC34%和铁酸盐16%。

    8．丝裂霉素C-EC包囊物［85］　本剂型采用温度依赖相分离法，将EC对丝裂霉素C进行微型包囊而得。

    9．丝裂霉素C眼用膜剂［86］　PVA17-883，丝裂霉素C　10mg，甘油0．7，蒸馏水20ml。按处方量取PVA17-88和甘油，加适量蒸馏水浸泡24h，使PVA17-88完全湿润膨胀后，于水浴上加热溶解，制成成膜材料浆液，待用。另按处方量精密称取丝裂霉素C，加蒸馏水适量溶解，加入成膜材料浆液中搅匀，置于（70±5）℃水浴保温脱泡1h，将膜料倒入预先制好的玻璃板上，手工制膜200cm2，待膜自然干燥24h后，于紫外灯下灭菌30min，切成0．5cm×1．0cm大小，包封。每片含药25μg，相当于0．02%丝裂霉素C滴眼液2～3滴。

    10．丝裂霉素白蛋白纳米球［87］　戊二醛水溶液与甲苯按1∶5体积比振荡混合一定时间，分层后取甲苯层，得到戊二醛的甲苯溶液，经紫外分光光度法测定，其浓度为0．234mol／L。1ml水相（20%的白蛋白生理盐水溶液，含0．25%丝裂霉素）和50ml油相（环己烷，含2%乳化剂）在600 r／min转速下搅拌混合1h，再超声乳化10min，功率为300W。加入一定量的戊二醛甲苯溶液后，搅拌固化2h，然后加入过量乙醇胺搅拌1h抑制剩余醛基。离心后用环己烷洗涤2次，丙酮洗涤3次，真空干燥24h，即得白蛋白纳米球。

    【临床应用】

    1．丝裂霉素C白蛋白微囊　对19例肝癌患者实施选择性肝动脉插管术，注入本品200～800 mg，用10ml生理盐水混悬，丝裂霉素C剂量10～40mg，近期效果用CT与B超追踪观察随访16例。结果显示6例（37．5%）肝癌缩小50%以上，7例（43．5%）缩小25%～50%，患者一般状态改善［82］。

    2．褐藻胶-丝裂霉素C微囊　肝动脉栓塞时，全肝、右肝、左肝栓塞的剂量分别为3、2、1g，其中所含主药分别为30、20、10mg，在靶器官内10d左右丝裂霉素C释放完。在栓塞缺氧状态下丝裂霉素C除直接攻击癌细胞外，还能增加靶细胞内细胞色素P450含量，产生杀死癌细胞的活性物质。在人体小动脉内能保持成形颗粒6～8个月，然后降解消失［83］。

    3．丝裂霉素C磁性微囊　对家兔膀胱侧壁纤维层内接种VX2肿瘤研究表明向膀胱内注入含丝裂霉素C　10mg的磁性微囊，外部用磁铁将其吸着于接种部位，2周后肿瘤全部坏死［84］。

    【注意事项】

    本品与其他烷化剂的毒性相近，主要为骨髓抑制、消化道反应。此外，对肾脏、肺亦有毒性，个别可引起发热、乏力、肌肉痛及脱发。用药期间应严格检查血象。本品对局部有刺激作用，不可漏于血管外。