HPA是应激反应最重要的系统，各种内外刺激兴奋下丘脑室旁核神经元，合成及分泌促皮质素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH），与其他促分泌素协同，促使ACTH和加压素分泌。CRH通过垂体门脉循环运送至腺垂体，刺激ACTH释放，ACTH经周围循环至肾上腺皮质，合成、释放糖皮质素。糖皮质素几乎在每个器官系统发挥作用，使机体内环境稳定，并反馈抑制下丘脑、垂体分泌CRH、ACTH。然而长时间应激，即使糖皮质素水平高，也不发生反馈抑制，CRH、ACTH仍然分泌。
1．CRH 可刺激垂体释放ACTH，人CRH的基因编码、蛋白结构及氨基酸组成已被确定。这一含有41氨基酸肽的主要作用是调节ACTH分泌。
CRH的免疫反应及其受体，集中在与唤醒反应有关的菱脑边缘系统，包括蓝斑及中枢交感神经系统。合成及分泌CRH的神经元主要位于下丘脑室旁核。灵长类的CRH周围受体位于周围自主神经系统、肾上腺髓质及交感神经节。
CRH由室旁核分泌至下丘脑－垂体门脉系统，继而运送至腺垂体与促肾上腺皮质素分泌细胞受体结合，激活腺苷酸环化酶，提高胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）水平，合成及释放ACTH。CRH不是ACTH的唯一促分泌素，其他如加压素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺均可刺激垂体细胞合成及释放ACTH。CRH也可由局部创伤组织分泌，这一“周围CRH”可能作用在垂体或以旁分泌形式加强应激反应。
注射CRH于动物脑室内，可见血浆儿茶酚胺增加，心率加快，平均动脉压升高。在灵长类，静脉注射CRH，则收缩压和周围血管阻力迅速下降，心动加快。如预先阻滞β－肾上腺素能受体，则不发生这些反应。这种与上述相矛盾的低血压反应看来并不起重要作用，因为在通常情况下周围循环的CRH水平并不高。
2．ACTH 腺垂体（垂体前叶）促皮质素细胞被CRH刺激后，合成含有240个氨基酸的ACTH前体，前阿黑皮素，含有脂肪酸释放激素和促黑激素肽的序列。经翻译后，ACTH前体蛋白在细胞内分裂，形成促黑素、ACTH、促脂素及内源性阿片β－内啡肽。
无应激时，ACTH分泌至周围循环有一定节律，其特点为早晨ACTH、糖皮质素升高，糖皮质素反馈作用于下丘脑、垂体，抑制ACTH、CRH分泌过度。这一昼夜分泌节律可因人们昼夜活动规律发生改变而变化。应激可改变这一昼夜分泌节律。应激引起ACTH、糖皮质素过度分泌，而不能反馈抑制垂体分泌ACTH。
ACTH除了生成肾上腺类固醇外，对肾上腺还有营养作用，这在慢性反复应激时尤为重要，持续ACTH兴奋可致肾上腺皮质增生。促进糖皮质素的分泌，主要靠ACTH，其他尚有血管紧张素、加压素，交感神经也可促使糖皮质素分泌。ACTH与自主神经系统有相互作用，如儿茶酚胺对心房肌收缩的作用。
3．糖皮质素 糖皮质素最先是以其具有葡萄糖调节作用而命名，然而糖皮质素有很多作用，涉及机体每一器官系统及每一有核细胞，其主要作用见表13－1。
肾上腺皮质还合成盐皮质素、性类固醇，它们的受体结构及活力有较多交错及重叠，在糖皮质素与盐皮质素受体之间尤为突出。这三种类固醇，只有糖皮质素是生存所必需。受ACTH控制的合成肾上腺类固醇的限速步骤是除去胆固醇侧链，以生成孕烯醇酮，这一线粒体反应是依赖细胞色素P450完成的，并使cAMP水平提高。
表13－1 糖皮质素的主要作用
糖皮质素合成后即分泌至血循环。血中皮质醇有二种形式：蛋白结合形式占95%，非结合游离形式占5%。后者以简单弥散方式进入靶细胞与特定的糖皮质素受体结合。一般情况下，糖皮质素全部生理效应均通过受体结合，但当大剂量用于治疗时（如用地塞米松处理脑水肿），可能部分通过非受体介导作用。
糖皮质素发挥作用是通过与胞质受体相互作用，再与DNA结合而调节基因转录。糖皮质素与受体亲和力是决定其生物活性的主要因素。每个有核细胞受体数由几千至10万以上，人糖皮质素受体的基因编码已被克隆，且受体蛋白也已分析，包含三部分：独特的DNA、与类固醇结合区、与DNA结合后影响其活化转录能力的第三区。配体与受体的结合发生在细胞质，导致糖皮质素受体复合物活化，并以与DNA结合形式转移至细胞核。糖皮质素受体活化及其转移已广泛研究，认识到这一过程的分子机制与若干热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）有关，HSPs起护送作用。非活化糖皮质素受体与一多种HSP复合物（由HSP90、HSP70和HSP56组成）紧密相联，这一受体复合物可抑制受体与DNA结合活性。此受体复合物与类固醇结合，多种HSP复合物运送受体至细胞核后与受体分离，暴露受体与DNA结合部位，增加活化受体—配体复合物与DNA的亲和力。受激素活化受体与DNA特定部位称为糖皮质素反应元件（glucocorticoid response element，GRE）相结合而作为转录因子，调节特定mRNAs转录速率，再影响编码蛋白产出水平。活化的糖皮质素受体复合物随后与宿主细胞DNA分离，再与多种HSP复合物相结合而灭活（见图13-1）。
糖皮质素通常有两种效应，一为允许效应即允许其他激素发挥其基本功能；另一为调节效应，这只发生在应激引发糖皮质素分泌时，调节效应可为兴奋或抑制。应激所引起糖皮质素水平的增加，看来不是保护应激原的，而是对抗机体正常应激反应，以防止其过度反应而威胁机体内环境稳定。
