随机对照试验

    一、实验设计三要素

    实验设计三要素包括：受试对象（object）；处理因素（treatment）；实验效应（experimental effect）。

    （一）受试对象

    受试对象是处理因素作用的客体，是根据研究目的确定的研究总体。根据研究目的不同，医学研究的对象可以是人、动物和植物，也可以是某个器官、细胞和血清等生物材料。

    1.按受试对象 实验可以分为以下3类：

    （1）动物实验（animal experiment）：其受试对象为动物。

    （2）临床试验（clinical trial）：其受试对象通常为患者。

    （3）现场试验（field trial）：其受试对象通常为正常人群。

    2.受试对象应作严格的规定 以保证其同质性和代表性。

    （1）同质性：动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。人群的性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况、病情和病程等。

    （2）代表性：随机抽样。

    3.受试对象应满足两个基本条件 一是对处理因素敏感；二是反应必须稳定。

    4.选择受试对象 应明确其纳入标准（inclusion criteria）和排除标准（exclusion criteria）。

    （二）处理因素

    1.处理因素或受试因素 根据研究目的确定的欲施加或欲观察的，并能引起受试对象直接或间接效应的因素，简称处理或因素（factor）。它是根据研究目的确定的主要因素，处理因素在整个实验中应始终保持不变。

    2.非处理因素 与处理因素可能同时存在的能使受试对象产生效应的非研究因素。非处理因素干扰效应与所研究因素间关系的观察与分析，常常又称混杂因素（confounder）。

    （三）实验效应

    实验效应是处理因素作用于受试对象的反应（response）和结局（outcome），它通过观察指标（统计学常将指标称为变量）来体现。

    1.观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性

    （1）客观性：客观指标是借助测量仪器和检验等手段来反映的观察结果，客观指标具有较好的真实性和可靠性。主观指标是受试对象的主观感觉、记忆、陈述或实验者的主观判断结果。主观指标具有随意性和偶然性。

    （2）精确性：包括准确度（accuracy）和精密度（precision）两层含义。准确度指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响；精密度指重复观察时，观察值与其均数的接近程度，其差值属于随机误差。

    （3）特异性和灵敏性：某指标的特异度（specificity）反映其鉴别真阴性的能力，灵敏度（sensitivity）则反映其检出真阳性的能力。特异度高的指标不易受混杂因素的干扰；灵敏度高的指标能将处理因素的效应更好地显示出来。

    2.指标的盲法观察 为消除或最大限度地减少主观偏性，在设计时常采用盲法（blind method）。

    （1）单盲法（single blind method）：受试对象不知道自己分在哪一组。

    （2）双盲法（double blind method）：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组。

    （3）三盲法（triple blind method）：受试对象、实验执行者和统计分析人员均不知道受试对象分在哪一组。

    二、实验设计的基本原则

    实验设计的基本原则包括：对照（control）；随机化（randomization）；重复（replication）。

    （一）对照原则

    1.目的 显露处理因素的效应；控制混杂因素和偏倚；判断不良反应。

    2.对照的形式

    （1）安慰剂对照（placebo control）。

    （2）空白对照（blank control）。

    （3）实验对照（experimental control）。

    （4）自身对照（self control）。

    （5）标准对照（standard control）。

    （二）随机化原则

    随机化是使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分到不同的试验组和对照组。

    1.随机化形式

    （1）抽样的随机。

    （2）分组的随机。

    （3）实验顺序的随机。

    2.完全随机化

    （1）编号：将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序。

    （2）取随机数：可从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象获得的随机数可是一位数，也可是两位数或三位数，一般要求与n的位数相同。

    （3）确定组别：根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以k后的余数进行分组。

    （三）重复原则

    重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察。

    1.重复的情形

    （1）整个实验的重复。

    （2）用多个受试对象进行重复，有足够的样本含量（sample size）。

    （3）同一受试对象的重复观察。

    2.重复最主要的作用 是估计实验误差。

    三、常用的实验设计方案

    （1）完全随机设计。

    （2）配对设计。

    （3）随机区组设计。

    （4）交叉设计。

    （5）析因设计。

    四、临床试验设计

    1.规范性文件 如《中华人民共和国药品管理法》，《新药审批办法》，《药品临床试验管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》。

    2.临床试验的分期

    （1）Ⅰ期临床试验：为新药研究的起始期，往往在数名志愿者身上进行，必要时可包括患者，是初步的临床药理学及人体安全性评价。

    （2）Ⅱ期临床试验：为新药临床评价最为重要的一期。盲法的随机对照试验（RCT），对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

    （3）Ⅲ期临床试验：为扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性、安全性。

    （4）Ⅳ期临床试验：为药品上市后的监测。

    （郎思旭）