上皮细胞间叶细胞的转变

由 范文之家 分享时间：2022-10-29 14:43:52 加入收藏我要投稿点赞

上皮细胞间叶细胞的转变

约90%的恶性肿瘤来源于上皮组织。从良性肿瘤到恶性的可转移的肿瘤的改变，最重要的形态学变化是从高分化的上皮细胞形态到具有迁移和侵袭的表型的出现，导致肿瘤细胞穿透基底膜屏障而侵入邻近组织。肿瘤细胞通过去分化转变为运动能力更强的间叶细胞来获得转移能力，这一转变过程称为上皮细胞-间叶细胞转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。在上皮细胞-间叶细胞转变过程中，细胞逐渐地重新组织或下调它们的顶膜和基底上皮特异的紧密连接蛋白（如E-cadherin和cytokeratin）以及过表达间充质分子（如vimentin和N-cadherin）。这些变化导致细胞-细胞间连接的丧失和细胞运动能力的增强，这是侵袭所必需的改变。EMT可被不同的诱导剂诱导，其中包括各种生长因子，它们或者由肿瘤细胞自身产生，或者由间质细胞产生，包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growthfactors，FGFs）等，其他重要的调控因子包括PI3激酶、MAPK、E-cadherin的丧失（或转换为N-cadherin），以及转录调节因子的激活，如Twist和Snail。有趣的是，Wnt、Notch和Hedgehog信号转导通路也参与了EMT以及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteases，MMPs）水解活性的调节等（图7-1）。一旦转移的细胞在新的环境中种植，便可能又回复到非转移的表型。

图7　1诱导上皮细胞间叶细胞转变及肿瘤侵袭、转移的信号转导途径

α：α-catenin；β：β-catenin

肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移播散都依赖于细胞-细胞及细胞-基质间黏附的改变。E-cadherin是一个重要的细胞黏附分子，伴随肿瘤的发展而逐渐丢失。图7-1所示的几个受体复合物所介导的信号通路均可影响其下游效应因子——E-cadherin转录抑制因子（包括Snail、SIP1和Twist等），来抑制E-cadherin的表达。

肿瘤发展过程中，TGF-β通过结合其受体TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ（a）使其激活并开启SMAD介导的信号通路。由TGF-β和Ras诱导的肿瘤发展进程严格地依赖NF-κB通路，Par6是上皮细胞极性和细胞连接组装的调控因子，它可与TGF-受体结合并且是TGF-RⅡ激酶的天然底物。Par6的磷酸化对由TGF-β诱导的EMT是必需的，其磷酸化可使RhoA被其E3连接酶SMURF1泛素化，由蛋白酶体降解，从而使紧密连接和应力纤维消失。TGF-β调控多个转移相关基因，包括编码CTGF、IL-11和副甲状腺激素相关蛋白（parathyroid-hormone-related peptide，PTHrP）的基因，这些蛋白都可诱导破骨细胞的分化、骨质溶解从而促进骨转移。

HGF与c-Met的结合可促使一个复杂复合体的组装（b）及激活，该复合体包括非受体酪氨酸激酶c-Src和PI（3）K、接头蛋白（GRB2，SHC和GAB1）、磷酸酯酶Cγ（PLC-γ）、酪氨酸磷酸酶SHP2以及转录因子STAT3。而integrinα6β4结合c-Met受体导致integrin的磷酸化，继而产生其他接头蛋白及信号分子的停靠位点，从而在不依赖integrin黏附活性的条件下增强了HGF诱导侵袭与转移的能力。c-Met还可与hyularonan受体CD44协作，其选择性剪切的异型蛋白CD44v6在HGF有效激活c-Met的过程是必需的，而CD44的胞内部分可结合actin胞质骨架，在调节ERM（ezrin/radixin/moesin）蛋白功能方面起重要作用，ERM蛋白可介导黏附分子与actin的连接，并在细胞运动过程中参与膜与细胞骨架的重建。CD44另外一个异型CD44v3可以捕捉HGF配体并将其呈递给c-Met受体，从而促进HGF信号转导并导致c-Met激酶活性的增加。