血管内皮生长因子（）

    

    血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种分泌性糖蛋白，蛋白质结构具有高度的保守性，其糖蛋白单体以二硫键结合形成同型二聚体才具有生物学活性。VEGF的分子量在34～45kDa。人类VEGF基因位于6号染色体的p12－p21区，基因全长为28kb，由7个内含子和8个外显子组成，其中外显子6和7在成熟的mRNA中既可存在也可丢失。基因转录的mRNA以不同方式剪切形成4种VEGF异构体，即VEGF－A，－B，－C，－D。根据氨基酸长短依次命名为VEGF206（包含所有外显子及部分第7个内含子），VEGF189（包含8个外显子）、VEGF165（缺少外显子6），VEGF121（缺少外显子6和7），还可能存在第五种变异体VEGF145（缺少外显子7）。由于VEGFmRNA外显子6编码的一段碱性氨基酸对肝素有很高的亲和力，因此，包含这段残基的变异体VEGF206、VEGF189由细胞产生后直接保留在细胞膜肝素样分子（蛋白多糖）上，呈基质结合状态。VEGF165对肝素亲和力低，仅部分被产生细胞所保留。VEGF121对肝素无亲和力，由细胞完全释放至细胞外，以可溶性形式存在。因此VEGF165和VEGF121这两种变异体扩散力强，容易到达靶细胞，与VEGF的生物学活性密切相关。这4种异构体具有相似的VEGF生物学活性，其中VEGF165在体内的表达最为丰富。

    近年来还发现了一系列结构和功能上与VEGF相似的因子，VEGF家族的其他3个成员：胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF），VEGF－B、VEGF－C。它们都含有特征性的8个半胱氨酸，且为二硫键结合形成的二聚体。PLGF的基因位于14号染色体q24－q31区，其碱基序列与VEGF基因有高度的同源性。PLGF与VEGF受体－1即fms样酪氨酸激酶－1（Flt－1）有高度亲和力，其主要生物学效应表现为增加血管的通透性。VEGF－C主要与VEGF受体－3即fms样酪氨酸激酶－4（Flt－4）结合，促进内皮细胞增生，对淋巴管内皮细胞的作用尤为明显。

    VEGF121主要分布于胎盘组织，而VEGF165主要分布于除胎盘之外的其他组织器官中。VEGF189与VEGF206存在于相关细胞内。其中VEGF－A是主要的促血管生成因子，调节血管内皮的通透性、内皮细胞迁移、增生和存活。PIGF与VEGF－A密切相关，二者有53%氨基酸结构相近似。它的主要生物学功能是VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合而发挥生物学效应。其中最主要的生物学功能是促进新生血管形成和增加血管通透性。VEGF通过与血管内皮细胞中相应的受体结合而发挥相应的作用，如血管腔化作用、增加血管的通透性和调节新生血管和淋巴管的生成。目前，已检出3种VEGF特异性受体，它们均为Ⅲ型酪氨酸激酶受体，VEGFR1是一种fms样酪氨酸激酶1（fms like tyrosine kinase 1，Flt－1）；VEGFR2是一种含有激酶插入区的受体（kinase insert domain containing receptor，KDR），也称胎肝激酶－1受体（fetalliverkinase－1，Flk－1）；VEGFR1（Flt－1）和VEGFR2（Flk－1）是VEGF的高亲和力受体，主要在血管内皮细胞表达。VEGFR3也是一种fms样酪氨酸激酶4（Flt－4），VEGFR3（Flt－4）在胚胎时期存在于成血管细胞，随着细胞分化，最后局限于淋巴管内皮细胞。

    VEGF与受体结合后可以迅速增加细胞内钙离子（Ca2＋）水平，通过磷酸肌醇特异性磷酸脂酶C途径，使细胞内IP3水平升高，传导细胞内信号，最终完成其生物学效应。然而，VEGF与不同类型受体结合后可产生不同的生物学效应。与KDR结合后主要表现为调控新生血管的形成、化学趋化和细胞促分裂作用，引起内皮细胞分裂、增殖和迁移。VEGF与Flt21结合后，主要是调节内皮细胞间及内皮细胞与基质间的相互作用，表现出明显的血管腔化作用和增加血管的通透性。而促细胞分裂和增殖的作用并不明显。

    在对VEGF诱导内皮细胞迁移和血管生发的研究中发现：①VEGF可以诱导内皮细胞表达整合素及其配体，以利于内皮细胞迁移和浸润；②VEGF是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原，对血管内皮细胞有生长刺激作用和趋化作用；③当VEGF与Flk－1受体结合后，引起内皮细胞增殖和毛细血管襻的形成，促进新生血管形成；④VEGF可以诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶，主要是尿型和组织型纤维蛋白溶酶原、胶原蛋白酶及组织因子等，以此降解细胞外基质，介导内皮细胞迁移和浸润，诱导新生血管形成。此外，VEGF还可以通过复杂的分子机制维持促进生物分子的跨膜转运，增加血管通透性。

    VEGF具强烈的刺激血管舒张、增加微血管通透性等功能，而NO也具有调节血管紧张性、通透性及毛细血管的生长等作用，二者的关系如何是我们关注的。研究表明VEGF可上调内皮型NOS（eNOS）表达，导致NO浓度升高，且二者存在剂量依赖关系。因此，VEGF可以通过调节内皮细胞NO的合成和（或）释放而发挥其生物学效应。VEGF除通过调节基质金属蛋白酶的表达，引发基质的崩解，使基质中的VEGF释放出来，有利于血管的生长。还可诱导内皮细胞表达血浆蛋白溶酶原激活物、溶酶原激活物抑制药等在内皮细胞的表达，以此改变细胞外基质，使其更易于血管的生长。VEGF本身也可通过刺激内皮细胞产生蛋白酶调节血管的生长。

    VEGF与其可溶性拮抗单体sFlt－1相互作用，共同影响妊娠期血管的功能。正常妊娠时血浆VEGF在妊娠10周开始增高，其水平增高与妊娠期代谢增加、子宫内膜和滋养细胞新生血管生成等生理变化相适应，VEGF促进滋养细胞浸润、增生和分化。妊娠早期VEGF主要存在于胎盘绒毛细胞滋养细胞，足月时存在于合体滋养细胞与绒毛外滋养细胞。而在子痫前期患者血浆中VEGF总量和VEGF可溶性裂解物sFlt－1明显升高，而游离的VEGF和PlGF下降。其中sFlt－1升高阻止VEGF的作用，影响内皮细胞的功能和胎盘血管的形成、导致内皮损伤和激活、胎盘和滋养层细胞缺血缺氧。VEGF变化还与子痫前期及子痫患者全身小血管阻力增加有关。子痫前期及子痫患者sFlt－1升高，游离VEGF扩张血管作用被抑制。然而也有不同的观点，Bosio等研究发现，子痫前期患者VEGF总量与外周阻力呈正相关，VEGF诱导内皮细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs），促进内皮素分解使血管收缩。因此，子痫前期患者VEGF通过MMPs和内皮素使血管收缩，导致外周阻力增加。在子痫前期病理状态下VEGF增高不仅是一种不成功的代偿机制，而且加剧已经受损血管的收缩状态。因此，VEGF与外周血阻力的关系有待于进一步研究。此外VEGF还与子痫前期尿蛋白的产生有关。肾小球内皮细胞存在着VEGF受体，VEGF可以通过旁分泌和自分泌形式作用于内皮细胞和系膜细胞，而引起一系列病理生理改变。近年来一个新的VEGF家族成员，内分泌腺来源的VEGF，prokineticin　1（PK1），广泛存在于内分泌腺和胎盘血管中，PK1及其受体PKR1和PKR2在妊娠早期8～10周胎盘血管的形成、发育过程中有重要作用，而在子痫前期即子痫患者的胎盘中功能不足，不利于早期胎盘血管的形成。